英矽智能再登Nature子刊,以AI賦能創(chuàng)新免疫療法研發(fā)

  • 論文展示了前沿生成式人工智能平臺(tái)及其集成工作流程在快速開(kāi)發(fā)ISM5939中的賦能,驗(yàn)證了人工智能在藥物發(fā)現(xiàn)中的潛力。
  • 不同于直接STING激動(dòng)劑,ISM5939通過(guò)靶向ENPP1精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤組織內(nèi)的STING信號(hào)通路,恢復(fù)局部免疫激活,從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。
  • 首次證實(shí)ENPP1抑制劑能夠克服對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療的雙重耐藥性,為難治性腫瘤患者帶來(lái)新的治療希望。
  • 自2025年以來(lái),這已是英矽智能第三篇以AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)實(shí)踐為主題、發(fā)表在Nature子刊的研究成果。

上海 2025年5月27日 /美通社/ -- 免疫檢查點(diǎn)抑制劑為腫瘤治療帶來(lái)范式變革,使得多種惡性腫瘤患者獲益。然而,接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中僅有10%-35%可以獲得顯著持久的治療效果,亟需創(chuàng)新治療策略。

近期,英矽智能在Nature Communications上發(fā)表了一項(xiàng)突破性研究,聚焦ENPP1靶點(diǎn),開(kāi)發(fā)能夠有效調(diào)節(jié)STING通路、并強(qiáng)化腫瘤免疫的小分子抑制劑。在論文中,研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)前沿生成式人工智能平臺(tái)及其集成工作流程,識(shí)別并驗(yàn)證了ENPP1在多種實(shí)體瘤中關(guān)鍵免疫檢查點(diǎn)的角色,進(jìn)而輔助用于腫瘤免疫治療的高特異性口服ENPP1抑制劑 ISM5939的開(kāi)發(fā)。

值得一提的是,2025年以來(lái),這已是英矽智能第三篇以AI驅(qū)動(dòng)藥物研發(fā)實(shí)踐為主題、發(fā)表在Nature子刊的研究成果,也是基于英矽智能AI驅(qū)動(dòng)新藥發(fā)現(xiàn)管線發(fā)表的第四篇Nature子刊論文。

新型ENPP1抑制劑ISM5939的研發(fā)時(shí)間線
新型ENPP1抑制劑ISM5939的研發(fā)時(shí)間線

在腫瘤免疫治療領(lǐng)域,STING(刺激干擾素基因)通路的激活被認(rèn)為是增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的有效策略。然而,目前臨床上應(yīng)用的STING直接激動(dòng)劑普遍存在兩大難題:其一,需通過(guò)瘤內(nèi)注射給藥,導(dǎo)致生物利用度低且難以應(yīng)用于廣泛轉(zhuǎn)移性腫瘤;其二,易誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)及T細(xì)胞凋亡,限制了其臨床獲益。

為解決這一難題,英矽智能選擇以靶向ENPP1(外核苷酸焦磷酸酶1)作為突破口。ENPP1在多種重要生理過(guò)程中(如心血管、神經(jīng)、免疫調(diào)控等)發(fā)揮關(guān)鍵作用,并在多種腫瘤中呈高表達(dá),相關(guān)研究證實(shí)其與腫瘤轉(zhuǎn)移、免疫逃逸及惡性腫瘤的不良預(yù)后密切相關(guān)。機(jī)制上,ENPP1通過(guò)降解細(xì)胞環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷腺苷酸(cGAMP),阻斷STING通路的激活,抑制腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫活動(dòng)。因此,靶向ENPP1有望精準(zhǔn)調(diào)控腫瘤組織內(nèi)的STING信號(hào)通路,恢復(fù)局部免疫激活,增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。這為腫瘤免疫治療提供了一種新的切入點(diǎn)和具有前景的策略。

研究的第一步是確定ENPP1高表達(dá)相關(guān)的腫瘤類型。英矽智能團(tuán)隊(duì)基于AI驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)平臺(tái)PandaOmics,結(jié)合癌癥基因組圖譜(TCGA)等數(shù)據(jù)庫(kù),對(duì)與ENPP1失調(diào)相關(guān)的適應(yīng)癥進(jìn)行了系統(tǒng)性識(shí)別和排序。結(jié)果顯示,三陰性乳腺癌(TNBC)、肝細(xì)胞癌(HCC)、急性髓性白血病、卵巢癌、結(jié)直腸腺癌、乳腺癌、頭頸癌和ER陰性乳腺癌等多種癌癥,均出現(xiàn)了ENPP1的明顯高表達(dá)。

同時(shí),團(tuán)隊(duì)結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序和空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究,進(jìn)一步驗(yàn)證了ENPP1高表達(dá)與免疫抑制型腫瘤微環(huán)境的密切相關(guān)性。生物信息學(xué)分析還顯示,將ENPP1抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑,以及具有DNA損傷作用的化療藥物聯(lián)合使用,是值得探索的潛在治療策略。

隨后,研究人員利用英矽智能生成式人工智能引擎Chemistry42針對(duì)ENPP1靶點(diǎn)開(kāi)展小分子抑制劑的設(shè)計(jì)和優(yōu)化。研究人員以已知的ENPP1抑制劑為起點(diǎn),采用Chemistry42基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(SBDD)方法,從頭生成創(chuàng)新化合物,僅用了3個(gè)月就高效獲得了苗頭化合物分子系列。

在進(jìn)一步的分子優(yōu)化階段,通過(guò)結(jié)合能計(jì)算模塊Alchemistry 、ADMET特性預(yù)測(cè)模塊等Chemistry42旗下最新發(fā)布并整合的功能,研究人員優(yōu)先篩選出結(jié)合能較低、 hERG毒性較低、ENPP1抑制能力更優(yōu)的候選藥物。經(jīng)過(guò)多輪優(yōu)化和迭代,ISM5939作為一款具有理想成藥性的化合物脫穎而出,展現(xiàn)出高度的ENPP1抑制選擇性和效力。

臨床前數(shù)據(jù)顯示,ISM5939在與多種療法聯(lián)用時(shí)表現(xiàn)出良好的療效,有望通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)和提高治療效果,增強(qiáng)現(xiàn)有癌癥治療的效果。

當(dāng)與抗PD-1療法結(jié)合使用時(shí),ISM5939可以協(xié)同增強(qiáng)T細(xì)胞活性并提升抗腫瘤免疫力。而與化療結(jié)合時(shí),ISM5939增加了腫瘤微環(huán)境中的cGAMP累積,從而激活抗原呈遞細(xì)胞(APC)中的STING通路,改善化療效果。同樣,與PARP抑制劑聯(lián)合使用時(shí),ISM5939進(jìn)一步強(qiáng)化了STING的激活,驅(qū)動(dòng)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外,與直接STING激動(dòng)劑相比,ISM5939的安全性更佳,未顯著誘發(fā)外周血中的促炎癥細(xì)胞因子產(chǎn)生,也未觸發(fā)腫瘤微環(huán)境內(nèi)效應(yīng)T細(xì)胞死亡。

英矽智能于2023年5月將ISM5939提名為針對(duì)ENPP1的免疫治療候選研發(fā)藥物,并于2024年11月獲得美國(guó)FDA的臨床試驗(yàn)許可。

英矽智能創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官 Alex Zhavoronkov 博士表示,"這是我們今年以來(lái)發(fā)表的第三篇Nature 子刊論文,很高興看到我們團(tuán)隊(duì)的研究再次獲得全球領(lǐng)先的學(xué)術(shù)期刊認(rèn)可。ISM5939的設(shè)計(jì)過(guò)程展示了人工智能驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)技術(shù)和工作流克服傳統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)挑戰(zhàn)的潛力。通過(guò)靶向ENPP1,我們?yōu)楦踩、更有效的癌癥治療開(kāi)辟了新的道路。"

英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學(xué)官任峰博士表示,"本項(xiàng)研究中英矽智能充分展示了將生物學(xué)、計(jì)算科學(xué)與AI驅(qū)動(dòng)的藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)深度結(jié)合,為腫瘤免疫治療提供了全新的可能性。研究團(tuán)隊(duì)期待在Nature Communications上發(fā)表ISM5939的研發(fā)過(guò)程能夠?yàn)闃I(yè)界帶來(lái)啟發(fā),并推動(dòng)新一代創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn),釋放STING靶向療法的潛力,進(jìn)一步為免疫治療帶來(lái)更多新選擇。"

此前,英矽智能曾于2024年3月和12月在Nature Biotechnology分別發(fā)表了靶向TNIK用于特發(fā)性肺纖維化的小分子抑制劑研究,及靶向PHD1/2用于炎癥性腸病的小分子抑制劑研究。2025年1月,英矽智能與加拿大多倫多大學(xué)合作,在Nature Biotechnology發(fā)表了基于量子-經(jīng)典混合模型設(shè)計(jì)新型KRAS抑制劑的研究。同年5月,又與廣州醫(yī)科大學(xué)趙金存課題組等合作,在Nature Communications發(fā)表了AI賦能廣譜冠狀病毒抑制劑設(shè)計(jì)的研究成果。

通過(guò)整合先進(jìn)的AI和自動(dòng)化技術(shù),英矽智能在實(shí)際應(yīng)用案例中展現(xiàn)出效率提升,為AI驅(qū)動(dòng)的藥物研發(fā)樹(shù)立了標(biāo)桿。與傳統(tǒng)藥物研發(fā)通常需要2.5-4年的時(shí)間周期相比,英矽智能在2021至2024年間提名的22個(gè)款候選藥物,從立項(xiàng)到提名臨床前候選藥物(PCC)的平均耗時(shí)為12-18個(gè)月之間,每個(gè)項(xiàng)目?jī)H需合成和測(cè)試約60-200 個(gè)分子,從 PCC到 IND-enabling階段的成功率達(dá)到 100%。

參考資料:

[1] Pu, C., Cui, H., Yu, H. et al. Oral ENPP1 inhibitor designed using generative AI as next generation STING modulator for solid tumors. Nat Commun 16, 4793 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-59874-0


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